Le projet scientifique

Le projet scientifiqueThématique 2

Déconditionnement et reconditionnement musculaire

1-Introduction

Le muscle strié squelettique joue un rôle important dans notre état de santé et l’autonomie dans notre mode de vie, assurant des fonctions aussi essentielles que le maintien postural, la locomotion, la thermogénèse ou encore la régulation de l’homéostasie énergétique. La capacité du tissu musculaire squelettique à conserver son équilibre de fonctionnement (homéostasie musculaire) peut être parfois gravement compromise. Modéré, le déconditionnement musculaire causé par l'âge, l’alitement prolongé ou un mode de vie sédentaire augmentera considérablement l'incidence et la gravité de nombreuses pathologies. Plus sévère, le déconditionnement musculaire sera une des principales causes de décès chez de nombreux patients atteints de pathologies chroniques et génétiques. Le déconditionnement musculaire sera donc à l’origine d’une réduction progressive des capacités fonctionnelles de l’organisme, d’une sédentarisation croissante, et d’une perte d’autonomie imposant une prise en charge institutionnelle des personnes affectées. Ainsi, La compréhension des mécanismes impliqués dans le déconditionnement musculaire et le développement de stratégies visant à limiter ou stopper ce déconditionnement (stratégies de reconditionnement), constituent un enjeu sociétal majeur.

 

2-Objectifs thématiques et approches expérimentales

L'objectif général de la thématique Déconditionnement et reconditionnement musculaire est d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine du déconditionnement musculaire et de développer de nouvelles méthodes de prévention ou de traitement de ce déconditionnement.

L’analyse du déconditionnement musculaire sera réalisée dans différentes conditions physiologiques (hypoxie, vieillissement) et pathologiques (accident vasculaire cérébral, bronchopneumopathie chronique obstructive, cancer, drépanocytose, dystrophie musculaire de Duchenne, myopathie centronucléaire liée à la mutation du gène dynamine 2, sepsis). Dans ce contexte, le traitement du déconditionnement musculaire sera envisagé selon 3 stratégies basées sur la régulation de la signalisation dépendante de la myostatine, la régulation de l’activité mitochondriale et la thérapie par l’activité physique adaptée. Notre projet associe des études fondamentales (utilisation de modèles murins génétiquement modifiés, de techniques de culture primaire de cellules musculaires animales et humaines, de modèles mathématiques) à des études cliniques (exploration biologique et fonctionnelle du tissu musculaire chez l’humain).

 

3-Les projets de recherche

3-1 Déconditionnement/reconditionnement musculaire et inhibition de la signalisation dépendante de la myostatine

Nos travaux antérieurs ont montré que la surexpression de la myostatine in vivo induisait une perte de masse musculaire associée à la réduction de l’expression de protéines muscle-spécifiques (Durieux et al. 2007), et à l’inhibition de la voie de signalisation Akt/mTOR  (Amirouche et al. 2009), voie de signalisation impliquée dans le contrôle des synthèses protéiques, identifiant ainsi la myostatine comme un acteur clef du contrôle de la masse musculaire chez l’adulte. De fait, une augmentation de l’expression musculaire de la myostatine constitue la signature moléculaire de nombreuses pathologies associées à un déconditionnement musculaire (Han et al. 2013), même si son rôle dans certaines pathologies reste encore à élucider. Nos objectifs sont de déterminer les mécanismes mis en jeu (régulation des voies de contrôles de la synthèse et de la dégradation des protéines) et les effets potentiellement bénéfiques (au niveau musculaire d’un point de vue biologique et fonctionnel), que pourraient avoir l’inhibition de la signalisation contrôlée par la myostatine dans des situations pathologiques associées à des pertes sévères de masse musculaire :

- la cachexie musculaire associée au cancer (collaborations INSERM U1060 Université Claude Bernard Lyon 1, et CNRS U5239 ENS Lyon)

- le sepsis (collaboration avec M. Singer University College London Royaume-Uni),

- l’accident vasculaire cérébral (collaboration CNRS U6301 Université Caen Basse Normandie),

- la myopathie centronucléaire due à la mutation du gène dynamine 2 (collaboration INSERM U974, Université Pierre et Marie Curie).

Notre stratégie d’inactivation de la myostatine est basée sur l’utilisation de souris knockout pour le gène de la myostatine, mais aussi sur l’utilisation d’un anticorps qui va spécifiquement cibler et inhiber la myostatine (partenariat avec la société Atara Biotherapeutics, Thousand Oaks, CA, USA). Ces projets bénéficient du soutien de l’Institut National du CAncer, de la Ligue nationale contre le cancer et de la Région Rhône-Alpes. Ils font également l’objet de demandes de financement auprès de la Ligue nationale contre le cancer, de l’Association Française contre les Myopathies, de l’Agence Française de Lutte contre le Dopage, de Cure CMD (USA), de la Société Française d’Anesthésie Réanimation, et de la Société Européenne de Réanimation. 

3-2 Déconditionnement/reconditionnement musculaire et réactivation du métabolisme mitochondrial

Une réduction de l’activité mitochondriale est également associée à une perte de masse et de force musculaire (Romanello et al. 2010), contribuant à la pathogenèse de certaines myopathies, comme la myopathie des ceintures de type 2A, ou la dystrophie musculaire de Duchenne (Jahnke et al. 2012). A l’inverse, nos travaux ont montré que la stimulation de l'activité mitochondriale exerçait des effets bénéfiques sur la fonction musculaire de souris mdx (Jahnke et al. 2012), le modèle murin de la dystrophie musculaire de Duchenne. Moduler le contenu et l’activité mitochondriale constitue une approche thérapeutique prometteuse. Dans ce contexte, PGC-1a, un coactivateur transcriptionnel régulateur maître de la biogenèse mitochondriale (Wu et al. 1999), constitue une cible d’intervention privilégiée. Nos objectifs sont de déterminer les mécanismes par lesquels des modifications de l’activité mitochondriale sont susceptibles de moduler la régulation des voies de synthèse et de dégradation des protéines, mais aussi de déterminer si une stimulation de la biogenèse mitochondriale par la surexpression de PGC-1a (souris transgéniques PGC-1a) exerce un effet bénéfique sur le phénotype et la fonction musculaire de souris mdx (collaboration avec INSERM U974, Université Pierre et Marie Curie). Ce projet fait l’objet de demandes de financement auprès de l’Association Française contre les Myopathies et de Muscle Dystrophy Association (USA et Canada).

 

3-3 Déconditionnement/reconditionnement musculaire et thérapie par l’activité physique adaptée

La pratique de l’activité physique constitue une stratégie de reconditionnement musculaire directement applicable chez l’humain. Pratiquée de façon modérée, contrôlée, régulière et adaptée, l’activité physique peut permettre, en fonction des situations pathologiques, d’améliorer la fonction musculaire, d’accroître ou de maintenir la masse musculaire, de réduire certains symptômes, pour in fine améliorer l’autonomie et la qualité de vie des patients. Au niveau systémique, les effets bénéfiques de l’activité physique seraient en partie associés à une réduction du stress oxydant, de l’état d’hypoxie cellulaire ou de l’état inflammatoire. Au niveau cellulaire, l’activité physique sera à l’origine de modifications profondes de l’expression du génome musculaire et donc des modifications des caractéristiques énergétiques et structurales du tissu. Le bénéfice de ce type de stratégie reste toutefois étroitement dépendant de la nature de l’activité physique, du niveau d’intensité, ainsi que de la durée d’exercice. Nos objectifs sont de déterminer les effets potentiellement bénéfiques et les mécanismes mis en jeu par la pratique régulière de l’activité physique dans différentes conditions :

- approche théorique et expérimentale in vitro : nous avons développé un modèle mathématique permettant de décrire la réponse transcriptionnelle du tissu musculaire à l’exercice (Busso et al. 2013). Ce travail sera poursuivi par le développement d’une modélisation mathématique des effets cumulatifs de séances d’exercice sur la transcription et la traduction des protéines musculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire.

- la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le déconditionnement musculaire des patients BPCO est un facteur péjoratif remettant en cause directement la durée de vie des patients (Garcia-Aymerich et al. 2006). Nos travaux (Favier et al. 2010) ont montré une désactivation de la voie Akt/mTOR, voie de contrôle des synthèses protéiques dans le muscle strié squelettique de ces patients. Le potentiel de réactivation de la voie Akt/mTOR par le réentraînement sera envisagé. Nous déterminerons également si le niveau d’hypoxémie des patients module la capacité de réactivation de la voie Akt/mTOR par l’entraînement (collaboration Maastricht University). Un modèle de culture primaire de cellules musculaires humaines sera aussi utilisé.

- la drépanocytose : nos travaux antérieurs chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ont mis en évidence un déconditionnement musculaire associé à une raréfaction du réseau microvasculaire et à une diminution des capacités oxydatives musculaires (Vincent et al. 2010a,b). Nous déterminerons chez les patients homozygotes, les bénéfices d’un programme de réentraînement sur la réactivation de certains acteurs clefs du contrôle de la masse musculaire, mais aussi sur les caractéristiques structurales et énergétiques du tissu musculaire (collaboration INSERM U955 Université Paris Est Créteil). Un modèle murin de la pathologie sera également utilisé (collaboration CNRS U7339 Université Aix-Marseille).

- la dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) : nos travaux en cours mettent en évidence des gains fonctionnels (VO2max, puissance maximale aérobie, teste de marche de 6 minutes) associée à un gain de masse musculaire chez des patients FSHD après entraînement. Ce travail sera poursuivi par l’étude des adaptations musculaires liées à ce reconditionnement (profil énergétique, potentiel de régénération) (collaboration Örebro University Suède) (Bankole et al. 2013).

- le vieillissement : le déconditionnement musculaire lié au vieillissement, cause de dépendance physique, est accompagné de risques accrus d’institutionnalisation et de mortalité. Après avoir participé à l’identification de marqueurs musculaires de la sarcopénie dans une cohorte de sujets âgés avec ou sans syndrome métabolique vs contrôles jeunes (Gueugneau et al. 2014), nous déterminerons si la combinaison d’exercices musculaire de type excentriques et d’endurance peut apporter davantage de bénéfices fonctionnels au niveau musculaire qu’un entraînement classique en endurance (collaboration INRA U1019 Université Clermont 1).

L’ensemble de ces projets sont soutenus dans le cadre de PHRC et sont supportés par l’Association Française contre les Myopathies et l’European Respiratory Society.

 

Références :

Amirouche A, Durieux AC, Banzet S, Koulmann N, Bonnefoy R, Mouret C, Bigard X, Peinnequin A, Freyssenet D.et al. Down-regulation of Akt/mammalian target of rapamycin signaling pathway in response to myostatin overexpression in skeletal muscle. Endocrinology. 2009;150:286-94.

Bankolé CSL, Féasson L, Ponsot E, Kadi F (2013) Fibre type-specific satellite cell content in two models of muscle diseases. Histopathology, in press.

Busso T., Flück M. A mixed-effects model of the dynamic response of muscle gene transcript expression to endurance exercise. Eur J Appl Physiol 2013; 113 :1279-1290.

Durieux AC, Amirouche A, Banzet S, Koulmann N, Bonnefoy R, Pasdeloup M, Mouret C, Bigard X, Peinnequin A, Freyssenet D. Ectopic expression of myostatin induces atrophy of adult skeletal muscle by decreasing muscle gene expression. Endocrinology. 2007;148:3140-7.

Garcia-Aymerich L., Lange P., Benet M., Schnohr P., Anto J. M. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a population based cohort study. Thorax. 2006 ; 61 :772-778.

Gueugneau M, Coudy-Gandilhon C, Théron L, Meunier B, Barboiron C, Combaret L, Taillandier D, Polge C, Attaix D, Picard B, Verney J, Roche F, Féasson L, Barthelemy JC, Béchet D (2014a). Skeletal muscle lipid content and oxidative activity in relation to muscle fiber type in aging and metabolic syndrome. J. Gerontol. A-Biol, in press.

Grumati P., Coletto L., Sabatelli P., Cescon M., Angelin A., Bertaggia E., Blaauw B., Urciuol, A., Tiepol, T., Merlini L., Maraldi N. M., Bernardi P., Sandri M., Bonaldo P. Autophagy is defective in collagen VI muscular dystrophies, and its reactivation rescues myofiber degeneration. Nat Med. 2010; 16(11): 1313-1320.

Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. Myostatin/activin pathway antagonism: Molecular basis and therapeutic potential. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45:2333-47.

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Romanello V., Guadagnin E., Gomes L., Roder I., Sandri C., Petersen Y., Milan G., Masiero E., Del Piccolo P., Foretz M., Scorrano L., Rudolf R., Sandri M. Mitochondrial fission and remodelling contributes to muscle atrophy. EMBO J. 2010; 29(10): 1774-1785.

Vincent L., Feasson L., Oyono-Enguelle S., Banimbek V., Denis C., Guarneri C., Aufradet E., Monchanin G., Martin C., Gozal D., Dohbobga M., Wouassi D., Garet M., Thiriet, P., Messonnier L. Remodeling of skeletal muscle microvasculature in sickle cell trait and alpha-thalassemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010a; 298:H375-H384.

Vincent L., Feasson L., Oyono-Enguelle S., Banimbek V., Monchanin G., Dohbobga M., Wouassi D., Martin C., Gozal D., Geyssant A., Thiriet, P., Denis C., Messonnier L. Skeletal muscle structural and energetic characteristics in subjects with sickle trait, alpha-thalassemia, or dual hemoglobinopathy. J Appl Physiol. 2010b;109:728-734.

Wu Z., Puigserver P., Andersson U., Zhang C., Adelmant G., Mootha V., Troy A., Cinti S., Lowell B., Scarpulla R. C., Spiegelman B. M. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999; 98 (1): 115-124.