la thèse de guégan bénédicte

Régulation de l’axe corticotrope lors de la cachexie associée au cancer chez la souris ApcMin/+ - Implication fonctionnelle de l’inhibition de la myostatine

• Résumé

Contexte scientifique. La cachexie associée au cancer (CAC) est un syndrome catabolique caractérisé par une diminution progressive de masse et de force musculaire liée à la progression du processus tumoral. Les travaux récents de l’équipe (Martin et al. 2022) ont montré que l’axe corticotrope (hypothalamusadénohypophyse-corticosurrénale) était activé dans un modèle murin de CAC (souris ApcMin/+) pour déclencher une réponse transcriptionnelle dépendante des glucocorticoïdes dans le muscle et le foie. Nos données montraient aussi que l’invalidation du gène de la myostatine chez la souris ApcMin/+ prévenait la CAC et l’activation de l’axe corticotrope.

Questions posées. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous aborderons la question des mécanismes à l’origine de l’activation de l’axe corticotrope lors de la CAC. Nous faisons l’hypothèse que l'inflammation du système nerveux central pourrait jouer un rôle critique dans l'intégration de la réponse inflammatoire systémique (observée lors de la CAC) afin de déclencher une réponse transcriptionnelle dépendante des glucocorticoïdes dans le muscle et le foie. 

Objectifs - Démarche. Nous déterminerons chez la souris ApcMin/+ i) l’ampleur de l’inflammation hypothalamique, et ii) si celle-ci est prévenue par l’’injection d’une forme soluble du récepteur à la myostatine (collaboration Olli RITVOS, University of Helsinki, Finland), stratégie utilisée pour bloquer la CAC ; iii) si l’injection intra-cerébroventriculaire de cytokines pro-inflammatoires (IL-1ß, IL-6) induit une réponse transcriptionnelle dépendante des glucocorticoïdes dans le muscle et le foie. La fonction musculaire sera également étudiée dans ce contexte.

Résultats attendus. Les résultats de ce projet permettront de déterminer si l'inflammation hypothalamique régule l’axe corticotrope lors de la CAC, et l’impact de cette régulation sur la fonction musculaire et le métabolisme hépatique.